Dit artikel werd eerder gepubliceerd in Engineeringnet
Stel je voor dat elektriciteit niet alleen maar licht en warmte genereert, maar ook als medicijn kan dienen. Dan kom je op het terrein van bio-elektronische geneeskunde, een revolutionaire benadering die elektrische signalen gebruikt om direct met ons zenuwstelsel te communiceren. Door specifieke zenuwen en spieren te stimuleren, kunnen ongewenste symptomen onderdrukt worden, of gewenste gevolgen juist versterkt. Heel kleine elektrische pulsen worden gegenereerd door miniatuur stimulatie-implantaten. Imec-onderzoekers werken aan de toekomst van deze technologie.
Over impulsen en implantaten
Bio-elektronische geneeskunde stimuleert elektrisch actief weefsel zoals zenuwen of spieren. Het bekendste voorbeeld is de hartpacemaker, die de hartspier stimuleert. Ook het zenuwstelsel gebruikt elektrische signalen om informatie door te sturen. Meer bepaald het perifere zenuwstelsel (PZS) dat bestaat uit zenuwen die zich vertakken vanuit de hersenen en het ruggenmerg naar organen, ledematen en weefsels, is interessant voor bio-elektronische toepassingen omdat het signalen van de hersenen naar de organen vervoert en vice versa. De hersenen als deel van het centraal zenuwstelsel verwerken de informatie en geven op basis daarvan instructies aan het lichaam. Door de cellen/zenuwen in het PZS elektrisch te stimuleren kan je zowel de hersenen als de organen bereiken.
Ziektes in het PZS ontstaan als perifere zenuwen beschadigd zijn en daardoor de boodschappen tussen de hersenen en organen of weefsels niet correct kunnen doorgeven. Dat leidt tot problemen met spierbeweging, tast, temperatuur- en pijnervaring. Traditionele orale medicatie heeft vaak (neven)effecten over het hele lichaam en moet regelmatig aangepast worden om werkzaam te blijven. Bovendien worden medicijnen vaak ontwikkeld voor een heel specifieke aandoening terwijl PZS-ziekten een waaier van ziektebeelden omvat. Nieuwe medicijnen komen ook pas na vele jaren ontwikkeling op de markt. Bio-elektronische geneeskunde zou hier een mouw aan kunnen passen: doordat ze specifiek op de aangetaste zenuw werkt blijven mogelijke bijwerkingen beperkt en lokaal. De therapie kan ook flexibel aangepast kan worden aan de noden van de patiënt. Het is een veelbelovende aanpak voor het behandelen van chronische aandoeningen zoals reumatoïde artritis, chronische pijn en epilepsie.
Bio-elektronische geneeskunde is een nieuwe vorm van therapie die gebruik maakt van elektrische pulsen om de zenuwactiviteit te moduleren. Het kleine implantaat dat de pulsen afgeeft zit in het lichaam, een draagbaar apparaat levert stroom aan het implantaat en een mobiel apparaat kan worden gebruikt om de stimulatieparameters aan te passen.
De nervus vagus als ultieme doelwit
Onze zenuwen strekken zich uit van het ruggenmerg naar alle uithoeken van ons lichaam. Hoe dieper je gaat, hoe gespecialiseerder ze worden. Door heel precies het eindpunt van zo’n zenuw te stimuleren, kan je heel specifiek een orgaan beïnvloeden. Maar diepe zenuwen stimuleren brengt wel uitdagingen met zich mee. Het implantaat dat voor de zenuwstimulatie instaat moet diep in het lichaam zitten, wat ervoor zorgt dat chirurgie, verpakking, communicatie en energieoverdracht complexer worden.
Hoe dichter bij de hersenen, hoe ingewikkelder de zenuwen worden. Denk bijvoorbeeld aan de nervus vagus, een soort zenuwsnelweg die rechtstreeks verbonden is met verschillende vitale organen zoals het hart, de longen en ons spijsverteringsstelsel. Met stimulatie van de nervus vagus kan dan ook een hele reeks lichaamsfuncties beïnvloed worden vanuit één centraal punt. De nervus vagus is bovendien oppervlakkig gelegen waardoor ze redelijk eenvoudig te bereiken is. Nervus vagusstimulatie is al goedgekeurd als therapie voor epilepsie en depressie in gevallen waar medicatie niet voldoende is om de symptomen te bedwingen.
Technologische uitdagingen
Imec wendt zich tot nanotechnologie om de technologie achter de implantaten te verbeteren voor verschillende PZS-toepassingen zodat ze kleiner en energiezuiniger worden. De imec wetenschappers werken aan steeds gedetailleerdere stimulatie, zoeken naar nieuwe materialen om de interne chip en elektronica van het implantaat te omhullen en zoeken naar een oplossing die signalen kan uitlezen en kan stimuleren wanneer nodig, op basis van geregistreerde signalen.
Specifiekere stimulatie
Een van de uitdagingen bij huidige PZS-technologie is de beperkte selectiviteit van de elektrische pulsen. Dit wordt belangrijker naarmate we meer complexe zenuwen willen stimuleren, zoals de nervus vagus. De nervus vagus is een zenuwbundel met een doorsnede van 4-mm. Ze bevat ook andere soorten vezels die zich vertakken en langs de zenuwen kronkelen. De juiste zenuw of vezel vinden is dus niet zo eenvoudig. Daardoor kan stimulatie van nabijgelegen zenuwen onbedoelde lokale bijwerkingen teweegbrengen. Zo klagen epilepsiepatiënten die behandeld worden met zenuwstimulatie, soms over stemveranderingen, hartkloppingen of veranderingen in ademhaling omdat de elektrische pulsen die de epilepsieaanval stilleggen, ook de zenuwen verbonden met het strottenhoofd, hart en longen beïnvloeden.
Imec wetenschappers werken daarom aan een nieuwe techniek om de precisie van zenuwstimulatie te verbeteren gebaseerd op interferentiepatronen van elektrische velden met verschillende golflengtes. Dit zou de niet alleen therapie verbeteren, maar ook eventuele lokale neveneffecten drastisch kunnen verminderen.
Geavanceerde omhulsels voor implantaten
Een andere uitdaging is om een beschermende cocon te creëren voor het implantaat dat maandenlang, misschien zelfs jarenlang, in je lichaam zit. Dit omhulsel moet zorgvuldig ontworpen worden. Enerzijds moet je een schild creëren dat het implantaat beschermt tegen de complexe omgeving van het lichaam, waar zelfs de kleinste druppel vloeistof de werking kan beïnvloeden. Anderzijds mag het omhulsel geen verstoring veroorzaken bij het omliggende weefsel door bijvoorbeeld niet-lichaamscompatibele stoffen te lekken.
Traditioneel vertrouwen de meeste elektronische implantaten op robuuste omhulsels van rigide titanium. Maar titanium heeft beperkingen: het is rigide van structuur, en het is niet geschikt voor implantaten met micrometer afmetingen. CMST, een imec-geassocieerd labo aan de Universiteit Gent, heeft een proces ontwikkeld om een PZS-implantaat te omhullen met behulp van dunne-film fabricagetechnieken. Het resultaat is een zachte, flexibele verpakking die het kleinste implantaat kan afschermen, en tegelijkertijd een beter aanpassingsvermogen heeft aan het menselijke lichaam dan titanium.
Voor het zachte omhulsel gebruikten de wetenschappers een unieke combinatie van polyimide, een polymeer dat al vaker voor dit doel gebruikt werd, en een combinatie van metaaloxiden aangebracht via atomaire laag depositie (ALD). Zo wisselde ze 5.5 µm-dunne lagen polyimide af met ultradunne (10-20 nm) vochtafwerende coatings van metaaloxiden. Het resultaat is een opeenstapeling met het beste van beide werelden - de flexibiliteit van polyimide en de barrière-eigenschappen van ALD-lagen. Bovendien sluit elke stap van dit proces naadloos aan bij conventionele dunne-film fabricagetechnieken, waarmee de weg wordt geëffend voor grootschalige, kostenefficiënte productie.
(Links) Schematische doorsnede van de ingekapselde chip. De afwisselende polyimide films en ALD lagen werden geëtst in verschillende stappen. (Rechts) Beeld van een scanelektronenmicroscoop (SEM) van een opening naar een opname-elektrode die het getrapte profiel toont.
Stimulatie op basis van uitgelezen informatie: een gesloten-lussysteem
Een van grootste uitdagingen voor toekomstige technologie is om de stimulatie aan te passen aan gemeten parameters, dus om een gesloten-lussysteem te creëren. Daardoor zou je bijvoorbeeld bij epilepsie alleen kunnen stimuleren als er een aanval gemeten wordt. Dat zou effectiever werken en onnodige stimulatie vermijden. De meeste stimulatie-implantaten werken echter nog als een soort schakelaar: je zet ze aan of uit, en de stimulatie start of stopt. De arts kan de intensiteit van de stimulatie aanpassen. Een voorbeeld hiervan is het apparaat voor de stimulatie van de bekkenzenuw dat Neurogyn ontwikkeld heeft in samenwerking met imec. Als het implantaat aanstaat, kalmeren kleine elektrische pulsen een overactieve blaas bij patiënten met een prikkelbare blaas. Het toestel kan ook helpen bij incontinentie of bepaalde seksuele stoornissen.
Hoewel continue stimulatie werkt in bepaalde toepassingen is er soms nood aan meer flexibiliteit. In een nieuw project voor Horizon Europe, willen imec en de consortiumpartners, naar een implantaat dat signalen uitleest en op basis daarvan stimuleert. Het implantaat zou in de stomp van een geamputeerde hand geplaatst worden en daar signalen in de armzenuwen uitlezen. Wanneer de patiënt denkt aan het bewegen van zijn hand, worden de uitgelezen signalen vertaald in beweging van de kunsthand. Feedback-informatie over bijvoorbeeld de positie, kracht, beweging van de kunsthand wordt vervolgens uitgelezen en als stimulatiepulsen doorgegeven aan de armzenuw. Zo “voelt” de patiënt de beweging.
Een klein en energie-efficiënt implantaat
Om zulke gesloten-lussystemen te maken moeten nog enkele aspecten van de technologie geoptimaliseerd worden. Je wil zo dicht mogelijk bij de zenuw blijven om juist te kunnen stimuleren en je wil het implantaat zo klein mogelijk (in de orde van millimeters) houden voor een optimaal draagcomfort. Dat vraagt niet alleen miniaturisatie van de technologie, maar ook een andere aanpak in energiebeleid. Aangezien er vaak geen ruimte is voor een batterij moet het systeem zo weinig mogelijk energie verbruiken (veel minder dan 100 µW), om draadloze stroomvoorziening mogelijk te maken. Dat is niet eenvoudig voor systemen die verschillende functies combineren zoals signaalregistratie en stimulatie.
Een van de manieren om het energieverbruik te laten dalen is om alleen veranderingen te registreren in plaats van continue signaalregistratie. Een team in imec Nederland heeft dit idee onlangs vertaald naar een chip die alleen actief is wanneer een verandering in zenuwsignaal plaatsvindt.
(Links) De lay-out van de chip en (rechts) diagram met een systeem dat gegevens honderdvoudig comprimeert door alleen unieke stempels van gebeurtenissen te verzenden.
Een blik op de toekomst
Door aan al deze uitdagingen te werken wil imec bijdragen aan de bioelektronische implantaattechnologie van de toekomst, die kleiner en energiezuiniger is, goed verdragen wordt door het lichaam, en heel precies kan stimuleren. Dat opent nieuwe paden naar bijvoorbeeld nervus vagusstimulatie of gesloten-lusstimulatie, die op haar beurt andere toepassingen en verbeterde therapieën mogelijk maken. Zo kan uiteindelijk technologie voor het PZS een flexibele, efficiënte en op-maat-gemaakte therapie worden voor patiënten met PZS-aandoeningen.
Dit artikel is eerder verschenen in Engineeringnet
Meer weten?
- Lees meer over imec’s recente PZS-projecten: (Neurogyn) (NerveRepack)
- Imec’s website bevat een overzicht van zowel PZS als echografie technologie
- Lees de originele publicatie over implantaatverpakking : Rik Verplancke et al 2020 J. Micromech. Microeng. 30 015010, doi: 10.1088/1361-6439/ab5df2
- Lees de orignele publicatie over datacompressie: Y. He et al., "An Implantable Neuromorphic Sensing System Featuring Near-Sensor Computation and Send-on-Delta Transmission for Wireless Neural Sensing of Peripheral Nerves," in IEEE Journal of Solid-State Circuits, vol. 57, no. 10, pp. 3058-3070, Oct. 2022, doi: 10.1109/JSSC.2022.3193846.
