De odyssee die gepaard gaat met zeldzame ziekten
Meer dan 300 miljoen mensen wereldwijd hebben te maken met een of meerdere van de ongeveer 6.000 geïdentificeerde zeldzame ziekten. Omdat slechts een handvol mensen aan dezelfde ziekte lijden, wordt de diagnose en behandeling ervan erg bemoeilijkt. Het hele proces start bij een arts, maar groeit dan uit tot een heuse ‘odyssee’ – met patiënten die van dokter naar dokter gestuurd worden.
Ook voor de dokter is het immers moeilijk om de juiste diagnose te stellen en een adequate behandeling op te starten. Zo gaat het nog vaak in zijn werk: tijdens een middagslot op een conferentie worden korte presentaties gegeven door de dokter over de patiënt en zijn symptomen. Soms zit er dan een andere dokter in de zaal die de symptomen herkent bij één van zijn patiënten. Zo wordt een zeldzame ziekte gevonden: het blijft een erg primitief proces en de kans op succes is niet erg groot.
Het GAP-project dicht de kloof
Om dat proces te verbeteren, ontwikkelden onderzoekers aan de KU Leuven gespecialiseerde software. Daarna werden de krachten gebundeld met imecs ExaScience Life Lab om die software – en het onderliggende platform – verder te ontwikkelen. Dat gebeurde in het kader van het imec.icon-project ‘GAP’ (Genome Analytics Platform).
Volgens Roel Wuyts, team lead van het ExaScience Life Lab, zal gepersonaliseerde en mobiele sequencing het diagnoseproces een stevige duw in de rug geven. Naar aanleiding van ‘Rare Disease Day’ geeft hij graag zijn visie op hoe deze techniek gebruikt kan worden in de strijd tegen zeldzame ziekten.
Ongeveer 70% van de zeldzame ziekten is genetisch van oorsprong. In het kader van het GAP-project ontwikkelde KU Leuven samen met het ExaScience Life Lab een softwareplatform waarin dokters de genetische code en fenotype van hun patiënten kunnen opladen.
“Dokters in participerende ziekenhuizen kunnen in de WiNGS-software een zoekopdracht lanceren naar gelijkaardige uiterlijke kenmerken en aanduidingen in het DNA. Als er positieve resultaten zijn, kunnen de artsen van beide patiënten met elkaar contact opnemen – net zoals tijdens een conferentie zou gebeuren, maar dan op een elektronische manier. De zoekopdracht gebeurt bovendien met bescherming van de privacy, zodat de data van de patiënt of de arts die de zoekfunctie gebruikt veilig zijn,” vertelt Roel Wuyts.
DNA als basis van het diagnoseproces
Het systeem vereist uiteraard dat er al DNA aanwezig is – liefst met enkele interessante varianten. Daarvoor worden eerst trio-analyses uitgevoerd, waarbij je het DNA van de patiënt vergelijkt met dat van zijn beide biologische ouders. In de meerderheid van de gevallen gaat het om baby’s, aangezien 70% van de zeldzame ziekten zich al erg jong manifesteren. Als de ouders de ziekte niet hebben, kan er vervolgens in het DNA van de baby gezocht worden naar verschillen, vaak in een combinatie van genen. Er zullen dan uiteraard ook varianten gevonden worden die niets met de ziekte te maken hebben – want elke baby is uniek – maar op deze manier is de lijst van kandidaat-genen al danig ingekort en verloopt de zoekopdracht efficiënter.
Toch wil je een snellere manier om sequencing en DNA te betrekken in het diagnoseproces. Daar werd in GAP al rond gewerkt en vanuit de software-kant gaat het al heel wat sneller. Maar sequencing vereist meer dan dat. Staalvoorbereiding kost een dag werk en daana zijn er nog een tweetal dagen nodig voor de sequencing zelf. Inclusief het software-gedeelte ben je dan al snel 3,5 dagen kwijt.
“Als je het diagnosticeren van zeldzame ziekten beter wil ondersteunen door (onder andere) het gebruik van trio-analyses, dan zou het proces nog substantieel sneller, eenvoudiger en goedkoper moeten worden. In de context van gepersonaliseerde geneeskunde willen we daarom gepersonaliseerde, mobiele sequencing naar voor schuiven als antwoord,” stelt Roel Wuyts.
Gepersonaliseerde, mobiele sequencing: van staal naar DNA in 4 uur
Voor gepersonaliseerde en mobiele sequencing heb je twee ingrediënten nodig: een toestel en populatie-genomica. Het toestel moet toelaten om van het ruwe staal naar een geanalyseerd resultaat te gaan in 4 uur (in plaats van 3,5 dagen). En vermits het hele traject – van staal naar resultaat – in hetzelfde toestel plaatsvindt, verloopt het hele proces ook veel efficiënter.
“Gepersonaliseerde en mobiele sequencing is in het geval van zeldzame ziekten dan ook een gamechanger. Stel, de dokter kan niet meteen verklaren wat je baby heeft, dan zou je in principe een staal op de materniteit in het toestel kunnen laden en 4 uur later weet je of het hier om een gekende zeldzame ziekte gaat. Zo ben je niet afhankelijk van de kennis van de arts van alle zeldzame ziekten en wordt de hele odyssee meteen een stuk korter.”
Gepersonaliseerde, mobiele sequencing brengt de sequencing-tijd terug op 4 uur.
“Maar om dergelijke diagnoses te kunnen stellen, heb je natuurlijk ook DNA nodig, veel DNA. Bij zeldzame ziekten moet je naar het hele genoom kijken omdat het niet over één ziekte gaat, maar een verzameling van ziekten. Bovendien heb je naast het DNA ook veel informatie nodig over al deze verschillende ziekten, want voordat je kan zeggen dat het om een zeldzame ziekte gaat, moet je er al veel geanalyseerd hebben. In dat geval spreken we over grootschalige populatie-genomica.”
Een oplossing in de nabije toekomst
“Imec wil de volgende jaren op beide aspecten werken. In het algemeen, in het kader van gepersonaliseerde geneeskunde, maar specifiek ook voor zeldzame ziekten. We hebben al heel wat technologieblokken ter beschikking om de 4 uur te halen, denk maar aan imecs werk rond microfluidica, de eigenlijke sequencing chips, de specifieke software, en het werk rond neuromorphic computing om de analyses sneller te maken. Er is wel nog een inspanning nodig om alle elementen te integreren. Realistisch denk ik dat we op een termijn van 4 tot 5 jaar een gepersonaliseerd en mobiel sequencing toestel kunnen uitwerken,” legt Roel Wuyts uit.
Daarnaast is de privacy heel belangrijk. “Over 4 à 5 jaar gaat er een heel pak meer genomische en klinische data bestaan, maar die gaat ook verspreid zitten. Op die data willen we kijken naar grootschalige populatie-genomica op een privacy-beschermende manier zodat die data niet samengebracht moeten worden. Dat zou immers praktisch moeilijk zijn omdat je voor alle genoomdata een hele grote databank nodig zou hebben. Bovendien: waar zet je dan die databank? Voor dit project denken we op Europese schaal en verder, maar sommige landen hebben bijvoorbeeld regels die stellen dat medische data het land niet mogen verlaten. Dus wenden we ons tot privacy-beschermende technieken, waar ExaScience al jaren ervaring mee heeft opgebouwd, zodat alle sequencing toestellen in hetzelfde systeem kunnen worden ingeschakeld.”
Privacy-beschermende technieken voor populatie-genomica.
What’s in it for rare diseases?
Een gepersonaliseerd, mobiel sequencing toestel is interessant voor verschillende partijen. Vooreerst voor de dokters en hun patiënten die sneller een antwoord krijgen zonder dat ze een odyssee moeten ondernemen. Ten tweede kunnen onderzoekers het systeem gebruiken om nieuwe anomalieën te vinden. Ze kunnen bijvoorbeeld machine learning op de data uitvoeren om verbanden te vinden. Op deze manier kan er proactief naar onbekende zeldzame ziekten worden gezocht. Tot slot is het ook handig voor de farmaceutische industrie die tussen nieuwe en oude zeldzame ziekten kan gaan zoeken naar potentiële targets voor geneesmiddelenontwikkeling. Het feit dat zo’n grootschalige datavergaring op een privacy-beschermende manier benaderd zou worden, maakt het voor deze doelgroep extra interessant.
Meer weten?
- Lees meer over de acties van de Belgische koepelvereniging voor zeldzame ziekten op hun website.
- Meer informatie op het imec.icon GAP-project kan je vinden op hun website.
